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segunda-feira, 3 de julho de 2017

Tema 310 – Como tratar os neurofibromas espinhais na neurofibromatose do tipo 1? (Portuguese and English versions)

“O médico disse que minha filha tem mais neurofibromas internos perto da medula do que externos na pele. O que significa isso? “ BAH, de Portugal.

Cara B., obrigado pela sua pergunta, mas para orientar sua família preciso ver sua filha pessoalmente ou receber um relatório da médica que a está acompanhando. De qualquer forma, responderei em termos gerais sobre este assunto, que são os neurofibromas espinhais ou para espinhais nas pessoas com NF1.

Como já foi comentado aqui, existem quatro tipos de neurofibromas: os cutâneos, os subcutâneos difusos, os subcutâneos nodulares e os plexiformes (ver AQUI aqui a descrição de cada um deles). Os neurofibromas espinhais geralmente são do tipo subcutâneo nodular, embora comumente os neurofibromas prexiformes se iniciem numa raiz nervosa e se propaguem para outras partes do corpo.

Cerca de 30% das pessoas com a forma mais comum da NF1 (que são as mutações pontuais ou dentro do gene) apresentam um ou mais neurofibromas nas raízes dos nervos que saem da medula espinhal. Esta percentagem de neurofibromas espinhais aumenta para 64% nas pessoas com deleção completa do gene NF1 (ver AQUI o que é deleção completa do gene ).

Ao longo da vida, estes neurofibromas geralmente permanecem sem causar problemas ou sintomas, mas em algumas pessoas eles podem aumentar de tamanho e comprimir a medula e os demais nervos e estruturas naquela região, interrompendo a comunicação nervosa entre o cérebro e alguma parte do corpo. Esta compressão pode levar a dor, ou perda de força muscular ou da sensibilidade.

Em algumas pessoas com NF1 os neurofibromas nas raízes dos nervos espinhais também podem danificar os corpos vertebrais causando complicações neurológicas (perda de força e movimentos) e ortopédicas (escoliose), especialmente na região do pescoço e lombo sacral.

Forma espinhal da NF1

Existe também uma forma mais rara da NF1 (1 para 60 mil pessoas), na qual a formação de neurofibromas espinhais ocorre em todas as raízes nervosas em ambos os lados do corpo. Este fenótipo especial chamamos de “forma espinhal” da NF1. Esta forma geralmente aparece em mais de um membro da mesma família (quando a NF1 é hereditária). Além disso, esta forma espinhal acomete os grandes nervos periféricos (como o ciático) e possui maior tendência para transformação maligna de um ou mais destes neurofibromas.

Uma revisão de 2015 ( ver AQUI) estudou um grupo de 98 pessoas com a suposta forma espinhal da NF1, com idades entre 4 e 74 anos. A maioria deles (49) apresentava neurofibromas em todas as raízes nervosas, mas os outros 49 apresentam múltiplos neurofibromas espinhais, mas não em todas as raízes. Além disso, as mutações genéticas mais envolvidas na forma espinhal foram erros de codificação do gene (do tipo missense).

É importante notar que na forma espinhal as outras manifestações da NF1 (como múltiplos neurofibromas cutâneos e plexiformes) geralmente estão ausentes e as manchas café com leite podem ser menos do que 5 e pode não haver efélides. O diagnóstico de certeza da forma espinhal da NF1 requer a ressonância de corpo inteiro.

A forma espinhal pode produzir sintomas em qualquer época da vida, desde a infância e, em especial na adolescência, até a acima dos 50 anos de idade. Recentemente, atendi em nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas uma pessoa com 54 anos de idade que, apesar de ter manifestado alguma redução de força nas pernas desde os 18 anos, apenas nos últimos seis anos ele se tornou incapaz de trabalhar como pedreiro e somente nos últimos seis meses houve piora da compressão medular que o obrigou a se tornar cadeirante.


Mais informações (em inglês) sobre a forma espinhal podem ser obtidas AQUI .


Tratamento cirúrgico dos neurofibromas espinhais

O tratamento cirúrgico dos neurofibromas espinhais somente deve ser considerado quando eles produzem sintomas importantes por causa da compressão, como dor forte, perda de função neurológica ou suspeita de malignidade. No entanto, é uma cirurgia demorada, complexa e que tem seus próprios riscos, como hemorragia, infecção do sistema nervoso e instabilidade da coluna vertebral no pós-operatório.

Por isso, a maioria dos neurocirurgiões receia realizar a cirurgia, especialmente na forma espinhal, (que atinge todas as raízes nervosas), na qual a determinação da origem exata dos sintomas é praticamente impossível. Inclusive, um estudo mostrou maior incidência de complicações pós operatórias em pessoas com NF1 do que em outras tratadas para a retirada de tumores para espinhais (ver AQUI ).

Infelizmente, a literatura médica sobre o tratamento destes neurofibromas espinhais é pequena. Uma das revisões sobre o assunto a que tive acesso (gentilmente compartilhada comigo pelo Dr. Vincent M Riccardi) é de 1998 (ver AQUI) . Nesta revisão, a maioria dos casos tratados cirurgicamente apresentou melhora na função neurológica.

Portanto, quando é possível localizar o neurofibroma na raiz nervosa que está causando a dor ou a perda de função, está indicada a realização de uma cirurgia para a descompressão, ou seja, a retirada parcial ou completa do neurofibroma.

Algumas pessoas com NF1 e neurofibromas espinhais na região cervical têm sido operadas em nosso Hospital das Clínicas com resultados animadores até agora. Foram três pessoas com NF1 que chegaram ao nosso Centro de Referência em cadeiras de rodas ou com grave perda da força muscular nas pernas e braços, “desenganadas” pelos cirurgiões em suas cidades de origem, e que hoje estão andando e levando uma vida com melhor qualidade depois da cirurgia realizada pela equipe do neurocirurgião Eric Grossi Morato.

Sua técnica cirúrgica, especialmente destinada a estes neurofibromas em pessoas com NF1, consiste em reduzir o tamanho dos tumores (sem pretender retirá-los completamente) e abrir espaço para que os tumores não comprimam a medula se voltarem a crescer no futuro. Além disso, o Dr. Eric não abre a dura-máter (a membrana que reveste a medula) o que evita a perda de líquido cefalorraquidiano, assim como infecções e fístulas.

Em resumo, cara B., a existência de neurofibromas espinhais é uma das consequências da neurofibromatose do tipo 1, a qual pode ou não causar complicações. Conheço pessoas com NF1 que possuem neurofibromas espinhas há décadas com pouquíssimos ou nenhum sintoma importante, levando uma vida normal. Outras, apresentaram sintomas de compressão da medula na adolescência que exigiram a intervenção cirúrgica. Outras ainda apresentaram sintomas de compressão sem possibilidade de tratamento cirúrgico, mas que controlam seus sintomas com medicamentos. Como sabemos, isto demonstra a grande variabilidade de manifestações da NF1 entre uma pessoa e outra. Cada pessoa é uma história diferente.

Por tudo o que foi dito acima, as pessoas com neurofibromas espinhais necessitam de reavaliações médicas regulares e detalhadas com especialistas em neurofibromatoses.


Spinal Tumors in NF1

The following is a blog by Dr. Luiz Rodrigues . Originally posted in Portuguese on July 3 2017. Additions and translation were provided by Dr. Mata-Machado from the NF Clinic at Amita Health/St. Alexis.
“The doctor said my daughter has more internal neurofibromas near the spinal cord than external ones on the skin. What does that mean? ” – BAH, from Portugal. 
Dear B, thank you for your question, but to guide your family, I need to see your daughter in person or get a report from her doctor. Anyway, I will answer in general terms on t
his subject, which is spinal neurofibromas in people with NF1.
There are different types of neurofibromas including cutaneous, diffuse subcutaneous, nodular subcutaneous and plexiform (see HERE for descriptions of each). Spinal neurofibromas are usually of the nodular subcutaneous type, although commonly plexiform neurofibromas start in a nerve root and spread to other parts of the body.
About 30% of people with the most common forms of NF1 (which are point mutations within the gene) have one or more neurofibromas in the roots of nerves coming out of the spinal cord. This percentage of spinal neurofibromas increases to 64% in people with complete deletion of the NF1 gene (learn more about gene deletion HERE).
Throughout life, these neurofibromas usually go without causing problems or symptoms. In some people they may increase in size and compress the spinal cord and other nerves and structures in that region, interrupting the nervous communication between the brain and any part of the body. This compression can lead to pain, or loss of muscle strength or sensitivity.
In some people with NF1, neurofibromas in the roots of the spinal nerves can also damage the vertebral bodies, causing neurological complications (loss of strength and movement) and orthopedic complications (scoliosis) especially in the neck and sacral loins.
Spinal form of NF1
There is also a rarer form of NF1 (1 to 60 thousand people) in which the formation of spinal neurofibromas occurs in all nerve roots on both sides of the body. This is special phenotype we call the “spinal form” of NF1. This form usually appears in more than one member of the same family (when NF1 is hereditary). In addition, this spinal form affects the major peripheral nerves (such as the sciatic) and has a greater tendency for malignant transformation of one or more of these neurofibromas.
A review of 2015 (see HERE) studied a group of 98 people with the supposed spinal form of NF1, aged between 4 and 74 years. Most of them (49) had neurofibromas in all nerve roots, but the other 49 had multiple spinal neurofibromas, but not at all roots. In addition, the most involved genetic mutations in the spinal form were missense coding errors of the gene.
It is important to note that in the spinal form the other manifestations of NF1 (such as multiple cutaneous and plexiform neurofibromas) are usually absent and café au lait spots may be less than 5 and there may be no ephelides (freckling). The definite diagnosis of the spinal form of NF1 requires full body resonance.
The spinal form can produce symptoms at any time of life, from infancy and especially in adolescence, up to 50 years of age. I recently attended to a 54-year-old at the Neurofibromatosis Reference Center Neurofibromatoses in the Hospital das Clínicas who, despite having shown some reduction in leg strength since the age of 18, only in the last six years has become incapable of working. It was increased spinal cord compression that forced him to become a wheelchair. More information on the spinal form can be obtained
Surgical treatment of spinal neurofibromas should only be considered when they produce significant symptoms because of compression, such as severe pain, loss of neurological function or suspicion of malignancy. However, it is a time-consuming, complex surgery that has its own risks, such as hemorrhage, infection of the nervous system, and instability of the spine in the postoperative period. For this reason, most neurosurgeons are hesitant to perform surgery, especially on the spine (reaching all nerve roots), where determining the exact origin of the symptoms is practically impossible. In addition, one study showed a higher incidence of postoperative complications in people with NF1 than in others treated for the removal of spinal tumors (see HERE). 
Unfortunately, the medical literature on the treatment of these spinal neurofibromas is small. One  of the reviews on the subject that I had access to (kindly shared with me by Dr. Vincent M Riccardi) is from 1998 (see HERE). In this review, the majority of surgically treated cases presented improvement in neurological function. Therefore, when it is possible to locate the neurofibroma in the nerve root that is causing the pain or the loss of function, surgery for the decompression may be helpful by the partial or complete removal of the neurofibroma. 
Some people with NF1 and spinal neurofibromas in the cervical region have been operated on at our Hospital das Clínicas with encouraging results so far. There were three people with NF1 who arrived at our Reference Center in wheelchairs or with severe loss of muscle strength in their legs and arms, “disillusioned” by surgeons in their hometowns, who are walking today and leading a better life after surgery performed by  neurosurgeon Eric Grossi Morato and his team. Their surgical technique, especially aimed at these neurofibromas in people with NF1, consists of reducing the size of tumors (without intending to remove them completely) and make room for the tumors to not compress the marrow if they grow again in the future. In addition, Dr. Eric does not open the dura (the membrane that lines the spinal cord) which prevents the loss of cerebrospinal fluid, as well as infections and fistulas. 
In summary, the existence of spinal neurofibromas is one of the consequences of neurofibromatosis type 1, which may or may not cause complications. I know people with NF1 who have neurofibromas on the spine for decades with very few or no significant symptoms leading a normal life. Others presented symptoms of spinal cord compression in adolescence that required surgical intervention. 
Still, others have presented symptoms of compression without possibility of surgical treatment, but control their symptoms with medicines. As we know, this demonstrates the great variability of NF1 manifestations between one person and another. Each person has a different story. In summary, people with spinal neurofibromas need regular and detailed medical reevaluations with a neurofibromatosis specialist.